淫妻交换 【衡谈丨条记】「三甲病理现场」课程学习条记（十四）：玄色素瘤病明白诊临床实施指南（2021版）解读|玄色素瘤|淋逢迎|病理学|活检|
「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」，旨在促进国内恶性玄色素瘤病明白诊的表率化、增强研究分子检测融会，耕种恶黑精确会诊水平。
今天由吉林大学第一病院病理科马小波大夫带来「白求恩·肿瘤病理学社」之「三甲病理现场」第七场直播会议中主题共享 《玄色素瘤病明白诊临床实施指南（2021版）解读》 的配套学习条记。
淫妻交换
绪论
玄色素瘤是一类发祥于玄色素细胞的高度恶性肿瘤。近些年，跟着分子靶向调理和免疫调理的开展，晚期玄色素瘤患者的预后得回了极大的改善。准确、表率的病明白诊是玄色素瘤临床调理及预后判断的抨击依据。为了更好地餍足临床需要，表率玄色素瘤的病明白诊，由中华医学会病理学分会及皮肤病理学组牵头，由北医三院苏静训练抓笔，撰写了《玄色素瘤病明白诊临床实施指南（2021版）》指南，并于2021年6月发表在《中华病理学杂志》上。本指南以中国玄色素瘤表率化病明白诊众人共鸣（2017 版）为基础，统一《中国临床肿瘤学会（CSCO）玄色素瘤诊疗指南（2020版）》对病明白诊的需求、比年来国表里此范围的研究后果及我国国情，对玄色素病明白诊中的常见问题进行较全面地文告。
图1
主要内容
常用见地及释义
临床信息
组织标本的送检及处置
组织病理学会诊
临床病理预后方针及释义
病理学TNM分期
术中冷冻切片病理学查验
免疫组织化学和荧光原位杂交查验
与调理研究基因的分子检测
皮肤玄色素瘤病理学会诊答复内容及表率
一、常用见地及释义
斑点样增生（lentiginous hyperplasia）
位于表皮基底层的单个玄色素细胞增生，不错散在散布或连合性散布
见于良性或恶性玄色素细胞肿瘤。
图2
派杰样播散（pagetoid spread）
玄色素细胞单个散在或呈巢状霰弹样散布于表皮全层。
权贵的派杰样播散一般见于皮肤玄色素瘤
玄色素细胞痣偶见局灶性、低位派杰样播散。
图3
水平滋恒久（radial growth phase）
皮肤玄色素瘤发展的早期阶段
肿瘤细胞局限于表皮内（即原位玄色素瘤）
能够已干预真皮乳头层，肿瘤细胞以单个或小巢状存在，真皮内瘤巢小于表皮内瘤巢且莫得核分裂象。
图4
垂直滋恒久(vertical growth phase)
皮肤玄色素瘤发展的中晚期阶段
玄色素瘤细胞干预真皮并向纵深发展;
真皮内出现大于表皮内瘤巢的肿瘤细胞团，可见核分裂象。
图5
消退（regression）
玄色素瘤的消退包括临床消退和组织学消退
组织学消退一般指机体对玄色素瘤的自主反映
1. 玄色素瘤细胞减少或隐匿
2. 淋巴细胞浸润
3. 噬黑素细胞反映
4. 真皮纤维化和表皮萎缩等
目下对于消退与玄色素瘤预后的关系仍存在争议
微卫星转化（microsatellite metastases）
AJCC玄色素瘤分期法度（第八版）中不作念大小和距离要求
位于皮肤或皮下组织的显微镜下转化灶，相近或位于皮肤玄色素瘤原发灶深部，与原发瘤不衔接
卫星转化（satellite metastases）
与皮肤玄色素瘤原发灶间距不进步2cm的肉眼可见的皮肤和（或）皮下转化灶。
移行转化/半途转化（in-transit metastases）
位于皮肤玄色素瘤原发灶和区域淋逢迎之间的皮肤和（或）皮下组织中，且与原发瘤间距进步2cm的临床显性转化灶。
外科切缘（surgical margin）
外科大夫进行皮肤玄色素瘤切除术时，所测量的肿瘤距切缘的距离，而非肿瘤离体中性甲醛溶液固定后测量的距离，因为固定会引起标本的皱缩，使得测量数值小于本质数值。
前列淋逢迎（sentinel lymph nodes）
肿瘤发生淋巴谈转化的第一站淋逢迎;
最早用于玄色素瘤；
不同部位的玄色素瘤有相对应的前列淋逢迎。
二、临床信息
年齿、皮损部位、临床病史（是否处于妊娠期等）、皮损进展及大体外不雅（术前大体像片、皮肤镜像片等）
ABCDE法例：
A——不合称（asymmetry）B——指领域不清（border）C——色调不均匀（color）D——直径大于6mm（diameter）E——病变凸起或进展（elevation/evolving）
图6 《WHO皮肤肿瘤分类（第三版）》
A.起于先天性痣的恶黑 B. 典型皮肤恶黑 C.小玄色素瘤（<3mm) D.原位恶黑 E.早期浸润性恶黑 F.位于原位恶黑内的结节性恶黑
甲下玄色素瘤ABCDEF法例：
A： 年齿较大的成年东谈主或老年东谈主（age），亚洲东谈主和非裔好意思国东谈主好发（Asian or African-Americanrace）B： 纵形黑甲条带色调从棕色到玄色，宽度＞3 mm（Brown-to-black pigmented band withbreadth wider than 3 mm）C： 甲的转换或病甲过程充分调理空匮改善（change）D： 指/趾端最常受累规定，按序为大拇指>大拇趾>示指，单指/趾受累＞多指/趾受累（digit most commonly involved：thumb＞hallux＞indexfinger，single digit＞multipledigits)E： 病变膨大（extensionof pigment onto the proximal or lateral nailfold ），如哈钦森征（Hutchinson's sign）F： 有个东谈主或家眷发育不良痣及玄色素瘤病史（family history）
图7 甲下玄色素瘤，哈钦森征（Hutchinson's sign）阳性
三、标本的送检及处置
标本的送检
总共临床怀疑玄色素瘤的病例均应进行病理查验
标本需竣工送检，如有病灶、切缘及前列淋逢迎等多份标本，请鉴识盛装送检
手术大夫应提供病灶大小和特色（溃疡/结节/色斑）等临床信息及组织标本类型，并作念好切缘象征
标本类型
活检标本：
- 竣工切除活检；- 部分活检（切取活检、环钻活检、削刮活检）：不提出穿刺活检根治性切除标本：
- 原发灶根治性切除- 原发灶根治性切除+前列淋逢迎活检术- 原发灶扩大性切除+区域淋逢迎清扫/卫星结节/转化灶切除术甲活检标本：
- 正确的标的，包括甲母质、甲床、船面和部分甲周组织，深度达趾/趾骨周围组织- 纵向甲活检- 提供甲活检暗意图和准确临床信息标本固定
3.7%中性甲醛液固定6～48 h
体积较大的标本须垂直于皮面多切面平行切开，并夹以滤纸
标本查验和取材
剖解位抛弃标本并拍摄大体像片
不雅察并描绘：肿瘤的大小、时局和后光；名义有无溃疡；周围有无卫星转化灶，卫星转化灶的数量、大小过甚与主瘤结节间距
心思涂抹切缘
垂直于皮面以2～3 mm间隔平行切开标本，测量肿瘤厚度和浸润深度
病变最厚处、浸润最深处、溃疡处必须取材
主瘤体和卫星灶之间的皮肤必须取材，以明确两者关系
肿瘤＜2 cm者一皆取材，3 cm以上者按1块/5 mm取材
一个包埋盒内只可抛弃一块皮肤组织，包埋标的正确
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图8
标本查验和取材
切缘取材：
- 垂直切缘发射状取材
- 平行切缘离断取材
图9 引自中国玄色素瘤表率化病明白诊众人共鸣（2017 版）
前列淋逢迎查验
提出行石蜡切片查验
大体：淋逢迎数量，有无粘连，肉眼有无转化
取材：2 mm间隔平行切开，一皆取材
前列淋逢迎查验
组织学查验：可疑病变行免疫组织化学可权贵耕种阳性检出率 S-100卵白、SOX10、HMB45、Melan A等
需正式与淋逢迎内痣细胞团的鉴别
答复：
- 阳性和阴性淋逢迎的数量；- 转化灶的最大径（精确到0.1mm）；- 转化灶在淋逢迎内的位置（被膜下窦或骨子内）；- 是否有淋逢迎被膜外侵扰
图10 中华病理学杂志， 2018，47(5)， 360-365
区域淋逢迎查验
淋逢迎数量，有无粘连，肉眼有无转化
淋逢迎数量一般要求：腹股沟≥10个，腋窝≥15个，颈部≥15个
四、组织病理学会诊
临床病理学分型
低度慢性日光挫伤研究型/表浅播散型
高度慢性日光挫伤研究型/恶性斑点型
促结缔组织增生型
恶性Spitz肿瘤/Spitz玄色素瘤
肢端型
黏膜型
发祥于先天性色素痣的玄色素瘤
发祥于蓝痣的玄色素瘤
眼色素膜玄色素瘤
皮肤玄色素瘤常见组织学类型
肢端斑点型
恶性斑点型
表浅播散型
结节型
肢端斑点型：
我国最常见的皮肤玄色素瘤组织学类型
部位：发生于无毛部位（手掌、足底）皮肤和甲床。
组织学上以基底层异型玄色素细胞斑点样或团巢状增生为特色，肿瘤细胞呈梭形或上皮样。
图11
恶性斑点型：
常见于老年东谈主恒久日光映照部位的皮肤。
组织学上以异型玄色素细胞斑点样增生为特色。附庸器受累是其常见的组织学特色。
图12
表浅播散型：
白种东谈主最常见的皮肤玄色素瘤组织学类型，常见于断绝给与光照部位。
组织学上以赫然的表皮内派杰样播散为特色。
图13
结节型：
周边不伴有典型水平滋恒久或原位玄色素瘤要素的垂直滋恒久皮肤玄色素瘤。
组织学上施展为真皮内巢状、结节状或饱和性异型玄色素细胞增生，核分裂活性高。
图14
畸形部位或畸形类型玄色素瘤
肢端玄色素瘤（acral melanoma）
部位：手掌、足底和甲床等无毛笼罩皮肤
我国玄色素瘤患者最常见的临床病理类型
组织学亚型：最常见肢端斑点型，其次为结节型，也可见其他如表浅播散型等
会诊难点：早期水平滋恒久的肢端斑点型玄色素瘤与肢端痣的鉴别会诊（临床信息、组织学、免疫组化、分子检测等）
黏膜玄色素瘤（mucosal melanoma）
部位：鼻腔鼻窦、消化谈、女性生殖谈等
我国玄色素瘤患者第二常见的临床病理类型
临床施展：色生性肿物，但也可有少数病例色素不赫然
组织学类型：黏膜斑点样玄色素瘤、结节性玄色素瘤
【鉴别会诊】其他恶性肿瘤，如低分化癌、赘瘤、淋巴瘤等（SOX10、S-100卵白、HMB45、Melan A等）
黏膜玄色素细胞痣（原则与皮肤玄色素瘤与皮肤玄色素细胞痣的鉴别原则雷同，同期也必须密切研究临床）
皮肤玄色素瘤的黏膜转化（组织学统一病史）
甲下玄色素瘤（subungual melanoma）
最常见的累及部位为大拇指/趾甲下，成年东谈主或老年东谈主出现的单个指/趾纵形黑甲，需高度警惕
哈钦森征（Hutchinson’s sign）：甲玄色素瘤延展至甲周组织（近端甲皱襞，甲下皮，指/趾腹或侧缘甲皱襞），为恶性征像
预后差，与会诊蔓延关联
组织学亚型：主要为肢端斑点型，此外也有浅表播散型、结节型、结缔组织增生型和化生型等
眼葡萄膜玄色素瘤（uveal melanoma）
最常见的成东谈主眼内恶性肿瘤
虹膜玄色素瘤、睫状体玄色素瘤和端倪膜玄色素瘤
细胞花式：梭形细胞型、上皮样细胞型和羼杂型
病理答复提出内容：（1）肿瘤大小；（2）肿瘤真的位置和周围侵扰情况；（3）细胞类型；（4）切缘情况；（5）核分裂计数；（6）微血管密度；（7）肿瘤浸润巨噬细胞
有条目时可行预后研究分子检测：3号染色体单体和8号染色体长臂扩增；基因抒发谱；BAP1、EIF1AX和SF3B1基因的突变
图15
Spitz玄色素瘤（Spitzmelanoma）
1. Spitz样玄色素细胞肿瘤（Spitzoid melanocytic neoplasm）：花式学畸形的谱系：Spitz痣、非典型Spitz肿瘤、Spitz玄色素瘤
由大的上皮样和（或）梭形细胞构成，并具有畸形的组织学结构（如可见到Kamino小体等）
由于畸形的临床施展、组织病理学特色和基因转换而引起会诊上的浑浊，是玄色素细胞肿瘤病明白诊的难点
组织学特征仍然是良恶性鉴别会诊的主要依据，同期必须进行密切的临床病理研究，必要时提拔分子检测
2. 非典型Spitz肿瘤（atypical Spitz tumor，AST）具有部分组织学或细胞学非典型性，但又不及以会诊为恶性；
与Spitz玄色素瘤的鉴别，但无意两者的鉴别终点繁难，即使玄虚组织病理学和分子检测也很难给出明确的论断，对于这么的病例可在病理答复中进行备注，并与临床大夫接头以期给出稳妥的处置有蓄意
3. Spitz肿瘤的分子遗传学研究进展HRAS突变
激酶的会通（ALK1、NTRK1、ROS1、BRAF等）
组织病理学会诊原则
临床信息及病变大体信息
不同类型的玄色素瘤组织病理学会诊需依据各系统最新版WHO肿瘤分类中研究内容
必要的免疫组织化学查验戒指
必要的分子病理查验戒指
会诊繁难的病例，MDT接头，必要时提请院际专业病答理诊
五、临床病理预后方针及释义
Breslow厚度（Breslowthickness）：皮肤玄色素瘤的肿瘤厚度，是T分期的基本方针。以mm为单元计数，作镜下测量，精确到0.1mm。
非溃疡性病变：表皮颗粒层顶部至肿瘤浸润最深处的垂直距离
图16 引自中国玄色素瘤表率化病明白诊众人共鸣（2017 版）
溃疡性病变：溃疡基底部至肿瘤浸润最深处的垂直距离
图17 引自中国玄色素瘤表率化病明白诊众人共鸣（2017 版）
溃疡酿成（ulceration）：摈弃了外伤史或手术等因素后，显微镜下肿瘤名义表皮全层缺如，同期伴有炎症反映（如纤维素千里积和中性粒细胞渗出等）。玄色素瘤T分期的抨击修正方针。
Clark水瓜分级（Clarklevels）：皮肤玄色素瘤的浸润深度所达到的组织条理
Ⅰ级：肿瘤局限于表皮层（原位玄色素瘤）Ⅱ级：肿瘤浸润真皮乳头层，但尚未充满真皮乳头层Ⅲ级：肿瘤细胞充满真皮乳头层到达乳头层和网状层接壤处Ⅳ级：肿瘤浸润真皮网状层Ⅴ级：肿瘤浸润皮下组织
图18
肿瘤浸润淋巴细胞（tumor-infiltrating lymphocytes，TILs）：在肿瘤细胞之间浸润、纵情肿瘤细胞巢的淋巴细胞，不包括围绕肿瘤周边的淋巴细胞。
TILs的判定：
- TILs只计较淋巴细胞，其余炎症细胞一律不计较在内；
- 淋巴细胞必须散布于肿瘤里面和（或）径直与肿瘤细胞战斗，若是仅是位于肿瘤外围的周边能够位于肿瘤内的间质中，都不可计较在内。
与预后呈正研究，同期可四肢转化性玄色素瘤免疫调理反映的斟酌因子
AJCC推选的三级分法：（1）缺如（absent）；（2）有但不活跃（non-brisk）；（3）活跃（brisk）
图19
图20
(a)Melanoma with a complete absence of tumor‐infiltratinglymphocytes (HE， 100 x).
(b)SparseTILs located mostly in the stroma， with only rare lymphocytes infiltrating thenests of tumor cells (HE， 100 x).
图21
(c)Nodular melanoma showing heavy peritumoral lymphocytic infiltrate. This tumorcan be classified as "immune‐excluded，" as no TILs were detectedeither in the stroma or in the tumor cells (HE， 40 x).
(d)Pronounced lymphocytic infiltration of the stroma with scattered TILs insidethe tumor cell nests (HE， 200 x).
图22
(e)Heavy lymphocytic infiltration of the stroma with only rare TILs inside thetumor cell nests (HE， 100 x).
(f)Heavy lymphocytic infiltration of all the compartments， including the invasivemargin， stroma and tumor cells (HE， 20×)
PigmentCell Melanoma Res. 2019;32:412–423.
原发肿瘤有丝分裂率（primary tumor mitotic rate）：1 mm2的浸润性肿瘤中见到的核分裂数量。
预后的抨击决定因素之一
具体计数措施：
- 存在热门区的肿瘤，从热门区运转计数；- 无赫然热门区或核分裂在肿瘤中散在散布，则从一个典型的核分裂运转；- 若是肿瘤的浸润要素总面积小于1 mm2，则总共的核分裂都应该被计数，况兼仍然记载为每平时毫米些许个正式显微镜的目镜和物镜大小
表1
淋巴管血管侵扰（lymphovascular invasion）：玄色素瘤细胞团出目下淋巴管和/或血管管腔内，瘤细胞团名义被覆内皮细胞或血管管腔内有血栓酿成。
必要时可提拔D2-40、CD34和CD31等免疫组织化学染色
亲神经性（neurotropism）：玄色素瘤细胞发生肿瘤主体以外的神经周围侵扰和/或神经内侵扰。
六、病理学TNM分期
皮肤玄色素瘤pTNM 分期
表2~4
头颈部黏膜：参见第八版AJCC肿瘤
眼玄色素瘤：参见第八版AJCC肿瘤
消化谈（食谈、小肠和大肠）：暂无pTNM分期，凭证我国的玄色素瘤临床诊疗指南，提出描绘肿瘤浸润消化谈层面
阴谈：暂无pTNM分期；宫颈：参照宫颈癌
脑膜：同其他脑膜肿瘤
七、术中冷冻切片病理学查验
病灶较小、不典型的病例、甲床黑线的活检病例：不提出行术中冷冻切片病理查验深信病变性质，仍提出术前活检明确性质
病灶较大、具有典型的玄色素瘤临床特征：可斟酌术中冷冻切片明确性质，以完成一期根治手术根治性手术
术中判断切缘情况：不提出（根治性手术切缘的距离由Breslow厚度决定）
八、免疫组织化学和荧光原位杂交查验
玄色素细胞特征性免疫组化象征物
SOX10、S-100卵白
MelanA、HMB45、PNL2、Tyrosinase和MITF
* 色素多时，可使用红色显色剂良恶性鉴别提拔免疫组化标记物
Ki-67、cyclinD1（玄色素瘤中升高）
HMB45（玄色素瘤空匮免疫组化闇练痛快）
P16（玄色素瘤中可阴性，需CDKN2A-FISH进一步提拔）
PHH3（核分裂计数）
多位点荧光原位交（FISH）检测
四色经典探针（CCND1、RREB1、MYB和6号染色体着丝粒）和双色补充探针（MYC和CDKN2A）
用于良恶性鉴别繁难疑难病例的提拔会诊
需在有禀赋的实验室开展，并由有教会的大夫进行判读并玄虚分析戒指
九、与调理研究基因的分子检测
BRAF
皮肤玄色素瘤中最常见的突变时局（40%～60%）
BRAF突变者预后更差
对BRAF扼制剂调理灵验
检测相宜证：（1）临床Ⅲ期（含）以上肿瘤；（2）对于可切除的Ⅰ、Ⅱ期病变，统一我国CSCO玄色素瘤诊疗指南（2020版）的提出，亦可进行检测
原发瘤和转化瘤都需检测
检测措施：免疫组织化学（VE1）、Sanger测序、即时荧光PCR、高通量测序等
C-KIT
肢端型和黏膜型玄色素瘤多见（我国东谈主群玄色素瘤C-KIT突变率约10.8%）
C-KIT突变者预后更差
对C-KIT扼制剂调理灵验
检测措施：Sanger测序、高通量测序、即时荧光PCR等
NRAS
约15%～30%的皮肤玄色素瘤发生NRAS突变
NRAS突变的玄色素瘤患者的预后差
MEK扼制剂对部分NRAS突变的玄色素瘤灵验
参考而已
苏静训练.玄色素瘤病明白诊临床实施指南（2021版）解读
中华医学会病理学分会，中华医学会病理学分会皮肤病理学组. 玄色素瘤病明白诊临床实施指南（2021版）.中华病理学杂志.2021， 50(6):572-582
临床肿瘤学会(CSCO)玄色素瘤诊疗指南( 2020版）
AJCC癌症分期手册第八版
NěmejcováK， Tichá I， Bártů M， et al.Comparison of five different scoring methods in theevaluation of inflammatory infiltration (tumor-infiltrating lymphocytes) insuperficial spreading and nodular melanoma. Pigment Cell Melanoma Res.2019;32:412–423.